高等动物的衰老能否逆转?

比如说通过调控基因通路的方式来实现,会因为代尝机制而难以实现或者容易诱发肿瘤吗?
关注者
839
被浏览
133131

22 个回答

有这个可能。

首先谢邀。

这是一篇发表于2017年3月《Cell》的文章,我师弟过两天要讲,所以顺带研究了一下。

文章的题目叫《Targeted Apoptosis of Senescent Cells Restores Tissue Homeostasis in Response to Chemotoxicity and Aging》

如果让我起一个标题党的名字,我会叫《震惊!我发现了一种新的「长生不老药」!》


好了,不开玩笑。先圈几个关键词:靶向凋亡(Targeted Apoptosis)、衰老细胞(Senescent Cells)、恢复(Restores)、组织稳态(Tissue Homeostasis)

复杂的机制部分咱们跳过不讲,给大家讲讲表型重要性

——————————————

人体的衰老本质是细胞的衰老,衰老的细胞永久地退出了细胞周期,然而它们又不会像凋亡细胞那样被直接地清除出去

▲正常细胞(左)与衰老细胞(右)(Kill Senescent Cells Before They Kill You - h+ Media

要知道衰老细胞一般都是存在有大量损伤的DNA的,可是它们由于一种未知的原因,没有因此而启动p53蛋白(一种调控细胞凋亡的蛋白),使得衰老细胞保留了下来,这些大量沉积的衰老细胞被认为促进了机体的老化年龄相关疾病的发生

(所以我觉得上图来源的那篇文章标题起得很对,Kill Senescent Cells Before They Kill You,在衰老细胞「杀死」你之前先下手为强……)

文章发现,是一个叫FOXO4的蛋白与p53结合,「封闭住」了p53,使后者无法发挥作用。而且FOXO4在衰老细胞中高表达,这证明FOXO4起到了维持衰老细胞生存,使它避免凋亡的作用。

有什么办法呢?

利用基因编辑或者沉默,把这个FOXO4从基因上「弄掉」?似乎不太好,工程量太大,也会造成DNA损伤之类的。

于是科学家们就想到设计一个「替代品」

他们设计了一个FOXO4的短肽(D-retro inverso异构型,简单的说就是把里面的L型氨基酸换成D型的,然后把骨架方向也反转了),这个FOXO4的短肽(FOXO4-DRI)也可以和p53结合,但是又不会影响p53后面作用的发挥(使得p53可以从而启动凋亡程序,使衰老细胞凋亡)。而且研究也证实,这种短肽起到竞争的作用,让p53不要跟FOXO4结合,而跟自己结合

▲FOXO4-DRI可以竞争性地结合p53,而使FOXO4不能与p53结合(参考文献 [1])
▲在细胞中的表现为,FOXO4-DRI使得衰老细胞开始发生凋亡,实现自我清理(参考文献 [1])

既然物质设计出来了,那应用效果如何呢

科学家们试验了三种衰老模型:①化学毒性(阿霉素)诱导的衰老、②基因诱导的快速衰老和③自然老化模型。

①研究表明,这个FOXO4-DRI可以有效地抵抗化学毒性诱导的衰老(包括体重恢复肝损伤修复等)↓↓↓

▲FOXO4-DRI可以使得阿霉素诱导衰老的小鼠体重升高(右),而未做处理的阿霉素诱导衰老小鼠体重下降(左)(参考文献 [1])
▲FOXO4-DRI可以使得阿霉素诱导衰老的小鼠肝损伤指标下降(右),而未做处理的阿霉素诱导衰老小鼠肝损伤指标仍然十分高(左)(参考文献 [1])

②基因诱导的快速衰老小鼠模型,是一种刚出生几个月就会衰老的小鼠,表现为毛发凋零肾功能和运动能力下降等,与人类的早老综合征相似

扩展阅读:Mr-HH的回答(关于人类早衰症) 「早衰症」是怎么回事? - 知乎

对这种小鼠连续注射FOXO4-DRI后,科学家惊奇的发现,这些小鼠的毛发开始修复运动能力开始上升肾功能显著提高。呈现一种「逆转」的作用↓↓↓

▲FOXO4-DRI可以这种快速衰老小鼠毛发恢复(上图为注射前Before,下图为同一小鼠注射后After)(参考文献 [1])
▲注射FOXO4-DRI后(灰框区段),快速衰老小鼠(绿线)运动能力显著提高(参考文献 [1])
▲注射了FOXO4-DRI的快速衰老小鼠(绿色),与未注射的快速衰老小鼠(红色)相比,能显著下降肾损伤指标,与正常一样(黑色、蓝色)(参考文献 [1])

③以上两种都是非正常衰老的小鼠,那自然老化的会怎么样呢?科学家们同样给这些自然老化的小鼠连续注射这个FOXO4-DRI,与之前的结果类似:毛发程度明显改善,肾功能也显著提高↓↓↓

▲注射了FOXO4-DRI的自然衰老小鼠(靠下方)与同龄空白对照(Mock,靠上方)相比,毛发程度明显修复(参考文献 [1])
▲注射了FOXO4-DRI的自然衰老小鼠(绿色)与未注射(红色)相比,两个肾损伤指标明显下降(参考文献 [1])

——————————————

这说明FOXO4-DRI对于逆转衰老十分有效啊!

因为FOXO4几乎只在衰老细胞中表达,而且科学家们也并未在这些FOXO4-DRI连续注射的小鼠中发现有任何副作用,这证实了FOXO4-DRI是安全有效的。

长生不老药?

我觉得还言之尚早,从动物实验到人体应用还有很长的一段路要走,它的安全性怎么样还要经过更多的实验和临床研究,而且因为它的本质是使衰老细胞快速凋亡而立即清除,但是正如一些评论中说的,这么多衰老细胞一起凋亡,会有什么严重的后果谁也不清楚。

尽管如此,仍然无可否认这项研究意义的重大(表示能发在Cell上,靠谱性相当高),这或许将是一个抗衰老研究和治疗的新热点方向。


参考文献

Baar M P, Brandt R M, Putavet D A, et al. Targeted Apoptosis of Senescent Cells Restores Tissue Homeostasis in Response to Chemotoxicity and Aging[J]. Cell,2017,169(1):132-147.

文章原文链接:Targeted Apoptosis of Senescent Cells Restores Tissue Homeostasis in Response to Chemotoxicity and Aging


确定不点个赞、留个言再走??


当然可以,已经实现,不止一例!!

下面我将给大家介绍两个今年最新的报道。


开始之前,首先我要说明目前高票答案对于衰老有着严重的误解:

人体的衰老本质是细胞的衰老,衰老的细胞永久地退出了细胞周期,然而它们又不会像凋亡细胞那样被直接地清除出去

大家很容易明白一个道理:个体的死亡≠细胞的死亡的总和。绝大多数细胞还好着呢可能人就不行了。类似的道理,个体的衰老和细胞的衰老也是两个“高度相关但并不相等”的问题。

因为免疫系统和干细胞可不是吃白饭的!永生的水螅也正是靠着永不停歇的免疫系统和组织再生维持时刻年轻的(详情请看郭昊天:熵增定律如何系统说明生物学上的永生无法实现?)即使是凋亡的细胞也不是随随便便原地爆炸就好了,也需要免疫系统打扫战场。个体衰老比细胞衰老往往更复杂。

很多生化研究多专注于抵抗细胞衰老和DNA损伤,但这实际上和恢复身体机能(如何活得好)更有关系。比如高票答案中的文献,治好了小鼠的“谢顶脱发”,微弱地提升了肾功能——虽然对于很多处在中年危机的人,可能比续命更重要——但是个体衰老是否被逆转是说不清的。


判断个体的衰老是否被逆转,只有一个金标准,就是能不能实现超超超长待机。

比同类活得久才是第一要义!

逻辑上,只要老得足够慢活得久,进一步地治疗回复年轻时的身体机能都是有可能的。而反过来先想办法回复个体机能,再想办法续却不一定来得及。因此学界常用的衰老的严格定义,是通过死亡率的指数增加速度描述的(Gompertz-Makeham law of mortality)。


先分享一个最近的逆转衰老的成功案例,非常简单巧妙,Regulation of Life Span by the Gut Microbiota in The Short-Lived African Turquoise Killifish ——肠道微生物调控短命非洲TK鱼的寿命。

自然(Nature)杂志比文章发布提前两天就抢先出了独家报道(虽然不知道怎么办到的)‘Young poo’ makes aged fish live longer——“年轻的便便”让老鱼活的更长!一个非常有味道的报道。

(多图预警)

如果想知道自己的治疗手段的确能够逆转衰老,那么必须有足够大的实验样本量,再把所有实验动物通通耗到自然死亡,才能得出结论。所以治疗手段越是成功,博士生越难按时毕业(正常小鼠能活个2-3年,斑马鱼最久能活5.5年,下面讲的另一个例子耗时40年,二胎都上大学了)……因此,就会有比较新(短)奇(命)的模式生物被挖掘出来,其中就包括这个非洲TK鱼,学名是Nothobranchius furzeri(并不重要),只能活几个月!

“TK鱼和研究人员的一只手”,Frank Vinken for Max Planck Society


和低等的无脊椎动物不同,脊椎动物的消化系统里都有非常复杂、物种多样性极高的微生物群体。

上图为各个模式物种肠道细菌的相对物种多样性(OTU)占比(饼图)和总的多样性(y-轴),下图为最大寿命的对数


研究人员观察到一个简单的现象,随着年龄的增加,TK鱼的肠道微生物(GM)物种多样性普遍降低了,而且GM的组成也发生了剧烈变化。

A. 6周大的“少年鱼”和16周大的“中年鱼”;B. 少年鱼肠道细菌的物种多样性(OTU)显著得高于中年鱼


下面到了高光时刻!如果交换肠道微生物(GM)强行拔高物种多样性能不能逆转衰老?!验证的实验方法也非常简(cu)单(bao):

Abx 9.5周鱼用抗生素消除一部分肠道细菌之后自生自灭型;Omt 9.5周鱼用抗生素消除一部分肠道细菌后,再吃掉同龄9.5周鱼的肠道细菌重建GM;Ymt 9.5周鱼用抗生素消除一部分肠道细菌后,再吃掉年轻6周鱼的肠道细菌重建GM;wt (未显示)不做任何处理。


于是就有了:年轻的便便把老鱼变成了小鱼!

吃了年轻鱼肠道微生物的Ymt,明显比其他所有组都活得更长(相比未处理40%的寿命延长)。

存活率(Fraction survived)分析。n.s. 差异不显著;* p value < 0.05; *** p value < 0.001

虽然文章没有进一步分析,但是如果注意观察,会发现Ymt不仅第一例自然死亡发生更晚,而且死亡的累积速度也明显变缓。也就是说同样“时间年龄”的Ymt能比同类活更久——个体的“真实年龄”更年轻——统计上,这是衰老逆转的直接证据。

根据存活率分析,即使只用抗生素处理(Abx),也能稍微的续两天,因为有和吃年轻GM相似的效果。

进一步的对不同组的肠道微生物分析发现,物种多样性指数:6周鱼>Ymt>Abx>Omt>wt。年轻的6周鱼和逆转的Ymt肠道微生物有丰富的共栖关系,Abx稍差,Omt,wt两个老年鱼则只有几种病原性的细菌霸占大部分肠道。

6周鱼,16周鱼,和各个实验组在16周时,肠道内不同细菌物种共同出现的概率示意图。圆圈大小意味着节点在网络中的度。棕色和绿色分别是16周鱼和6周鱼体内的代表物种,可以观察到是完全不同的两大类物种。

肠道微生物到底如何控制寿命的原理很复杂,成因也并不完全清楚,一种假说是免疫水平下降造成的。随着年龄增长,丰富多样的肠道微生物群体会退化,曾经稀少的“坏”细菌战胜了“好”细菌控制了胃肠道,在很多动物中,的确是常见的,包括小鼠和我们人Article。因此肠道微生物移植疗法,对人可能也有延缓衰老的作用——事实上,已经逐渐应用在胃肠道疾病中了。

@评论区,医用粪便需要特殊处理,不完全统计90%的供体都不符合标准,请谨遵医嘱,不要擅自模仿。。


衰老领域中最主流的研究集中在另一个更为简单粗暴的机制:

卡路里限制(Calorie restriction)机制——饿着老得就慢

在细胞水平上,这是一个对从细菌到人类一切生物几乎都成立的一个机制。成年之后的卡路里限制对于个体衰老的降低也是有效的,包括从低等的线虫到高等的小鼠

今年年初发表的一项更新报道显示,卡路里限制对于成年恒河猴的健康长寿也有促进作用,可以平均预期延长寿命3年(相当于人类9年),而少年时期的节食导致死得更快Caloric restriction improves health and survival of rhesus monkeys卡路里限制饮食使猴子寿命延长数年-新闻-科学网)。特别的,有些猴子从相当于人类40岁才开始节食,也活得比预期更久。相比其他的各种实验动物,恒河猴的数据可能更接近人的真实情况。


左边是节食且精神抖擞的老Canto,右边是胡吃海喝、皮肤下垂有多种疾病的老Owen

P.S. 这个实验从上世纪80年代开始做,直到今天,有一些猴子还活着。

所以为了活得更久,从现在开始,管住嘴,迈开腿吧


最后再说一说细胞衰老的事情。有关细胞衰老的研究非常之多,一方面是研究手段更成熟,问题更清晰,另一方面也是资金来源非常充足(比如各种化妆品大企业)。

高票介绍的研究非常的“非主流”,是杀敌一百自损一百的方法。

更多人关心的是防患于未然,甚至修复已经衰老的细胞。

药物靶点方面研究最多的可能是一个名为sirtuins的蛋白家族,响应包括卡路里限制等各种机制,参与DNA修复等延缓甚至逆转细胞衰老的过程。其中一个有名的可能有效的药物就是白藜芦醇resveratrol,是葡萄酒商用来促销的必用噱头之一(参考:白藜芦醇,有传说中那么神奇吗? | 科学人 | 果壳网 科技有意思)。

而在药物小分子方面,走的最前面的当属辅酶I NAD+,这是一种在所有生物中都存在的小分子,是细胞中通用的氧化还原剂,控制包括sirtuin正在内的一系列有关细胞衰老的下游物质。随着年龄增加,NAD水平会不断下滑。而补充NAD的合成前体NMN,可以逆转很多老年病(只对缺乏NAD的老年人有效,对年轻人没有作用)。目前也有临床试验正在进行中The first human clinical study for NMN has started in Japan

NMN在西兰花、牛油果等日常食物中就很丰富。P.S. 五公斤西兰花还能包含足够剂量的萝卜硫素用来治疗二型糖尿病Sulforaphane reduces hepatic glucose production and improves glucose control in patients with type 2 diabetes


以上

为什么?