阿司匹林用于心脑血管事件预防,为什么不同性别作用不同?

阿司匹林防止女性大脑出现脑血管意外,但对男性而言主要防止心肌梗塞,这是为什么?
关注者
123
被浏览
20623

9 个回答

非常有趣的问题。因为在我有限的从医生涯中,从未听人提起过这一说法,无论是在神经内科,或心内科。

追根溯源,阿司匹林预防作用「男女有别」的假设,可能来自 Berger JS 等 2006 年发表于 JAMA 的荟萃分析。这项研究共纳入 6 项阿司匹林用于心血管疾病一级预防(primary prevention)的前瞻性随机对照试验,涉及患者 95456 名。研究结果表明,阿司匹林可以显著降低主要心血管事件复合终点(major cardiovascular events, MACE,即心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性脑卒中)的发生率;其中,女性获益以缺血性卒中为主,而男性则以心肌梗死为主。

然而,如果仔细分析该研究的具体实施,会发现研究涉及的约 51000 名女性患者,大概 80% 来自「女性健康研究(Women's Health Study, WHS)」。后者是一项阿司匹林用于心血管疾病一级预防的前瞻性随机对照试验,纳入患者 39876 名。值得注意的是,约 90% 的研究受试者年龄低于 65 岁,而这一年龄段的女性,由于雌激素(estrogen)的心血管保护作用,闭塞性心血管事件风险主要体现在脑卒中,而非心肌梗死。同一研究中,65 岁以上女性受试者贡献了 30% 的终点事件发生率,心肌梗死的发生率明显升高。

看看更多研究的结果:
  • Kjeldsen SE 等 2000 年发表于 J Hypertens. 的亚组分析,进一步分析 HOT(Hypertension Optimal Treatment)研究中 18790 名患者数据,并无充分证据表明不同性别患者对阿司匹林反应存在差异。
  • 抗栓治疗试验协作组(Antithrombotic Trialists’ Collaboration)2002 年发表于 BMJ 的系统回顾,前后审阅 287 项研究,涉及抗血小板治疗与对照组对照研究患者 135000 名,抗血小板治疗组头对头对照患者 77000 名。研究结果未发现对于不同性别的高危患者,阿司匹林的预防作用存在差异。
  • 抗栓治疗试验协作组及 Baigent C 等 2009 年发表于 Lancet 的荟萃分析,纳入 6 项阿司匹林用于一级预防的试验,16 项阿司匹林用于二级预防(secondary prevention)的试验,涉及患者约 112000 名。研究结果未发现对于不同性别患者,阿司匹林的预防作用存在差异。
以上三项研究,样本量巨大,方法严谨,证据等级充分。有鉴于此,目前临床医疗工作者基本承认,阿司匹林的心血管事件预防作用,男女之间并无显著差异

当然,这并不代表 WHS 研究一无是处。该研究至少告诉我们,65 岁以下女性,出于冠心病预防目的,给予阿司匹林收益不大。而 FDA 也坚持,患者必须经临床医师综合判断心血管事件危险因素后,方可处方小剂量阿司匹林。讨论阿司匹林「男女有别」时,NEJM 的社论还引用了希波克拉底的名言:「Life is short, the art long, opportunity fleeting, experiment treacherous, judgment difficult.」(生命短暂,艺术长存,时机易逝,试验莫测,判断甚难)——哪怕传奇如阿司匹林,同样离不开更丰富的临床证据,更全面的用药考量。
阿司匹林在预防心脑血管疾病的应用已经上百年了,四十多年前有人发现了阿司匹林抵抗(aspirin resistance,AR),有研究发现女性心血管疾病患者更容易出现阿司匹林抵抗或半抵抗,国内也有报道支持,在缺血性脑血管病患者中,阿司匹林对血小板的抑制作用男性大于女性。所以,不推荐阿司匹林用于男性缺血性脑中卒的预防,女性不宜服用阿司匹林作为心血管疾病的一级预防。

可能产生AR性别差异的原因:
1.阿司匹林在体内吸收进入人体内迅速被胃粘膜、血浆、红细胞及肝脏中的酯酶水解为水杨酸,以水杨酸盐的形式迅速分布于全身,男性的血浆和血清中阿司匹林水解酶活性高于女性,所以男性水解率更高,服用相同剂量的阿司匹林,男性对水杨酸的吸收慢清除快,相应的浓度—时间曲线明显低于女性,老年女性的水杨酸清除率明显低于年轻女性,男性则未出现这个现象。

2.阿司匹林的作用机制是抑制血小板中花生四烯酸环氧化酶I,减少血栓素A2形成,从而抑制血小板释激活放二磷酸腺苷和血小板聚集的,女性服用小剂量的阿司匹林对花生四烯酸的抑制随年龄增长而增强,男性反之。

3.阿司匹林用于心血管疾病的预防雌性激男性和女性激素对心血管的保护作用不同,对雌性激素对心血管的保护作用一直有争议,但大多数学者认素能够降低血管张力和血脂水平,抗氧化和保护内皮功能,抑制血小板的黏附和聚集,抑制血管平滑肌细胞的增值迁移及细胞外基质的合成。2007年更新的女性心血管病预防指南中指出:“<65岁的健康女性不推荐常规服用阿司匹林”,而>65岁女性(已绝经)则可减少脑中卒和心脑血管疾病。

4.有研究称,大鼠血小板聚集时,细胞内钙离子活动增加,血栓素B2增多,此作用雄性明显强于雌性,阿司匹林对钙离子活动及血栓素B2生成的抑制雄性也高于雌性。

除了AR外,使用阿司匹林习惯上也存在性别差异,这里就不赘述了····