刚获得 2018 年「科学突破奖」的路德维希癌症研究所唐·克利夫兰有哪些成就?

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这个问题务必由我来肥答。为毛?因为Don Cleveland是跟我同一个研究所的PI啊,实验室就在我楼上,一个逗比老头,现任所长的好基友。话说,我们的前任所长,也是当年面试我然后把我塞到现在的老板手里的Webster Cavenee,之前当选了中国工程院外籍院士。所里的PI拿奖,感觉自己都沾了点光,棒棒哒。

在科学突破奖的官方网站上,可以看到Don是这样的造型

然而这不是他的真正人设,应该是下面这个

然后再搞怪10倍,就差不多是真人的样子了。

首先来看一下他的学术背景

Don Cleveland,1950年出生于美国密苏里州,著名的神经生物学家与肿瘤学家。现于加州大学圣迭戈分校(UCSD)以及Ludwig癌症研究所圣迭戈分所任职,是UCSD细胞、分子医学与神经科学领域杰出教授,Ludwig圣迭戈分所细胞生物学实验室的带头人。

Don于1972年在新墨西哥州州立大学获得学士学位,1977获得博士学位,并在1978-1981年间于加州大学旧金山分校开展博士后研究工作。1981年获聘约翰霍普金斯大学医学院从事教职,1995年加入Ludwig癌症研究所圣迭戈分所。

Don在博士研究生期间就已展开了对Tau蛋白的鉴定工作,同时也是世界上第一批克隆Tubulin、Actin和Keratin基因的科学家。


铺垫完了,来说说他的主要科学贡献吧。


1、鉴定了Tau蛋白,为多种神经退行性疾病如阿尔兹海默病的病理机制奠定了基础。

“神经退行性疾病”这个词说出来大家可能会觉得陌生,但帕金森疾病(PD)、阿尔兹海默病(AD,民间俗称老年痴呆症,但并不准确)、亨廷顿氏病(HD)等名词不陌生,虽然不一定理解是什么意思。这些疾病,都是神经系统的功能障碍导致的。

光是AD这一项,就严重威胁着人类的健康。现阶段,美国有500万AD患者,并预计这个数字会持续上升,并为患者家庭和整个社会带来巨大的医疗、护理经济负担。

但是,这些疾病直到目前为止,其根本致病机制还是不明确的。

那有没有科学家在这个领域进行研究呢?有。Don就是其中杰出的一位。他的主要贡献是,发现了参与多种神经退行性疾病的Tau蛋白

就拿AD来举例子吧。我们身体的每一个细胞,包括神经细胞,都需要由细胞骨架来维持其形态和功能。Tau就是其中一种细胞骨架蛋白,它在神经元中能和微管骨架(microtubule)结合,并保持其稳定。而这些微管骨架就是细胞内的“铁轨”,能够帮助其他分子在细胞内定向移动,不会乱套。


然而,在AD患者的病变神经元中,由于Tau蛋白被过度磷酸化,导致Tau从微管中脱落下来,并高度缠绕,堆积,沉淀。这就好比在神经元里面塞进一颗颗不溶解的沙子,可以想象危害有多大。同时,由于Tau的脱落,微管也失去了稳定,从而解聚,进一步破坏了神经元的功能。

Tau蛋白不光跟AD一种神经退行性疾病有关,目前还发现,它还跟前面提到的PD和HD也有千丝万缕的关系。所以说,鉴定了Tau蛋白,对整个神经退行性疾病领域,具有何种重大的意义。


2、参与发现了SOD1基因突变与家族性肌萎缩性侧索硬化症的关系。

肌萎缩性侧索硬化症(ALS)这个词说起来绕口,但是放一张图片大家就懂。

对,著名的物理学家和宇宙学家霍金就是ALS患者之一。

ALS是一种运动神经元(motor neuron)功能障碍疾病。由于这些神经元死亡、功能丧失,导致其下游控制的肌肉逐渐衰弱、萎缩。ALS发病率约为1/25,000。其预后非常差,绝大多数患者仅能存活2-5年,通常是因为呼吸衰竭而死亡。只有很少数的“幸运儿”,约5-10%的患者,可以存活10-20年以上。

90%的ALS是散发的,但有10%是具有家族遗传特性的。最早在1993年,科学家就发现,Cu/Zn超氧化物歧化酶SOD1基因的突变与家族性ALS有关,大概贡献了20%的家族性病例。

长篇大论说SOD1的突变到底怎么导致ALS的,估计大部分知乎er也不关心。但简而言之,SOD1的突变,使得原本这个能够清除自由基的类似清道夫一样的好基因,获得了新的具有毒性的功能。这种突变不光可以影响神经元,还能影响胶质细胞,从而共同推进了ALS。而这些机制的鉴定,有Don的功劳。

具体的一些科学资料,可以参考这个网址:The Role of SOD1 in Amyotrophic Lateral Sclerosis


3、发现反义单链寡核苷酸可以被注射入中枢神经系统并关闭疾病相关基因的表达。

反义单链寡核苷酸(Anti-sense oligo,ASO)是一种“古老的”用于沉默基因表达的途径。它能和靶向的mRNA形成互补配对,并激活由内源性RNA酶介导的RNA降解,从而抑制了基因的表达。

虽然现在多用siRNA,也有用现在火热的CRISPR,但Don发现了ASO有一个独特又令人惊讶的特性,即注射进入体内的ASO,竟然能够到达中枢神经系统,并特异性地关闭基因表达。而这一项技术,有望用于治疗多种神经退行性疾病,目前已经进入临床试验阶段。

感兴趣的不妨去看这个油管视频,他亲自讲解用ASO治疗疾病:Designer DNA Drugs with Don Cleveland - On Our Mind


4、鉴定了CENP-E在细胞有丝分裂中的重要作用。

细胞在进行有丝分裂的时候,要保证许多步骤不能出错,其中就包括了要保证染色体平均地分配到两个子代细胞之中。这种平均分配机制,需要保证纺锤丝和染色体的着丝粒正确地结合,并排排站好到赤道板上。等一切功夫都准备好了,才能开始牵动纺锤丝,让染色体分离。

这种精密的细胞分裂机制,每一步都是是需要层层的质量检验的,我们叫做检查点(checkpoints)。

Don的一个重要工作便是,发现了CENP-E这个着丝粒相关的微管马达蛋白,是重要的有丝分裂checkpoint组成部分。它能让细胞先别那么早进入有丝分裂后期,好让细胞有充足的时间检查前面的准备功夫有没有做好。而一旦破坏了CENP-E的功能,细胞的有丝分裂就乱了套,子代细胞就会出现各种奇形怪状的核型,最终可能引发细胞死亡。

抑制CENP-E之后,染色体就开始乱跑了。

而这样的发现,也引发了思考:CENP-E能不能用来做抗肿瘤的靶点呢?目前,有些小组已经围绕这个话题展开研究。

匿名回复一个...Don Cleveland实验室科研做的相当可以,但是他是个人品超级不好的老板。大家为了身心健康、还有在学界的口碑千万不要去申他实验室...

你问我怎么知道的?本科时候的实验室投文章,Don叔叔是editor,文章送审后压了3个月。在三个reviewer都是正面评价的情况下愣是给拒了。紧接着两个月后他们实验室发了篇一模一样的文章......

Don比较傲气凌人,看不起别人也是挺出名的。有次来我们学校给seminar,愣是当场和学校另一个大佬撕起来了。后来开会也有幸见过此人,也是同样拿着话筒各种拆台和手撕presenter。简直精彩。基本在北美做神经退行性疾病的人都对此略有耳闻吧...

总之Don的确是大佬...但业界口碑不敢恭维。