生物怎么进化出自然死亡这一性状?

既然生物不可避免的存在在被捕食,疾病等等情况下死亡,为什么还要进化出自然死亡。而且为什么自然死亡在生物中这么普遍?为什么自然死亡之前是逐渐衰老,而不是直接死亡? --------------------------------- 相关问题: 寿命是进化的结果吗? 出现永不衰老的个体是优势还是劣势? 如果一个种群中突然出现了一个“永不衰老”的突变体,那它是具有生存优势还是生存劣势?
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首先说明一下哈,关于自然死亡这个问题,还远远不到盖棺定论的时候,现在只有科学家们对现象的观察、记录与总结。每个人都可以基于这些客观现象发挥自己天马行空的想象力~


那么,到底什么是自然死亡?


病原体感染身亡,或者被老虎吃掉了,显然都是由其他生物导致的死亡,而被雷劈死、被水淹死、被车撞死等等意外事故更不能算自然死亡。所谓自然死亡,是指仅仅由衰老导致的死亡。而衰老的定义是time-dependent functional decline,也就是生理功能随着时间逐步衰退。


这种衰退,是伟大的进化优势?还是多细胞体系必然崩溃的宿命?











请待我慢慢分析XD


此刻应该祭出一张非常有名的图片,来自生命科学领域顶级杂志Cell的一篇超神的论文“The Hallmarks of Aging”




大牛曰,造成衰老的是九大元凶:

  • Genomic instability:基因组不稳定
  • Telomere attrition:端粒耗损
  • Epigenetic alterations:表观遗传状态变动
  • Loss of proteostasis:蛋白动态平衡被打破
  • Mitochondrial dysfunction:线粒体损伤
  • Deregulated nutrient sensing:营养信号感知下调
  • Cellular senescence:细胞衰老
  • Stem cell exhaustion:干细胞耗尽
  • Altered intercellular communication:细胞间通讯变动


首先来解释第一个,基因组不稳定。


每当细胞增殖,一个细胞变成两个细胞的时候,基因组也相应地变成两份。人类的基因组含有30亿个碱基对,这是什么概念呢,举个栗子来感受一下,人类血红蛋白,就是在血液中负责运输氧气的那个家伙,它在基因组上的源代码是这个样子(准确说这是HBA_HUMAN的mRNA reference sequence):


CATAAACCCTGGCGCGCTCGCGGCCCGGCACTCTTCTGGTCCCCACAGACTCAGAGAGAACCCACCATGGTGCTGTCTCCTGCCGACAAGACCAACGTCAAGGCCGCCTGGGGTAAGGTCGGCGCGCACGCTGGCGAGTATGGTGCGGAGGCCCTGGAGAGGATGTTCCTGTCCTTCCCCACCACCAAGACCTACTTCCCGCACTTCGACCTGAGCCACGGCTCTGCCCAGGTTAAGGGCCACGGCAAGAAGGTGGCCGACGCGCTGACCAACGCCGTGGCGCACGTGGACGACATGCCCAACGCGCTGTCCGCCCTGAGCGACCTGCACGCGCACAAGCTTCGGGTGGACCCGGTCAACTTCAAGCTCCTAAGCCACTGCCTGCTGGTGACCCTGGCCGCCCACCTCCCCGCCGAGTTCACCCCTGCGGTGCACGCCTCCCTGGACAAGTTCCTGGCTTCTGTGAGCACCGTGCTGACCTCCAAATACCGTTAAGCTGGAGCCTCGGTGGCCATGCTTCTTGCCCCTTGGGCCTCCCCCCAGCCCCTCCTCCCCTTCCTGCACCCGTACCCCCGTGGTCTTTGAATAAAGTCTGAGTGGGCGGCAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA


这只是由627个碱基编码成的一个基因而已,让你手抄这一小段序列,能保证一个字母都不错吗?细胞在每一次增殖的时候都要保证30亿个碱基都被准确复制一遍,能保证完全不出错吗?显然不能。


即使DNA复制在几十亿年的进化过程中已经变得非常非常精确,出错的频率大概是每十万个碱基有一个错误,但随着复制的进行,突变还是根本停不下来。你可能要说,那只要不复制就解决问题了嘛!确实,人体很多细胞都是不增殖不复制的。可是!宇宙是如此的残酷!不要忘了紫外线!环境中的各种化学物质!甚至自身的代谢产物!它们都能戕害基因组。所以,可怜的基因组早已被命运掐住了咽喉,随着时间而不断积累各种错误和伤口,造成基因组不稳定。


对于单细胞来说,这种不稳定提供了自然选择和生物演化的素材。毕竟是一人吃饱全家不饿,哪怕它变得面目全非,也OK的。可是对于多细胞生命来说,每一个细胞都只是庞大机器上的一个小齿轮,对稳定性的要求非常高,根本容不得再细微的改变,一点点的变化都可能导致它不能承担自己的使命,失去本身的功能。所以,基因组不稳定对多细胞生物来说,会造成time-dependent functional decline,也就是衰老。



第二大元凶 端粒耗损


又要高高举起血红蛋白的栗子,复制CATAAA······这个基因时,DNA聚合酶只能把一个核苷酸连接到前一个核苷酸的3’羟基上,也就是找一个A焊接到C身上,再找一个T焊接到A身上,依次延伸而产生一条CATAAA······的长链。可第一个C是怎么来的?DNA聚合酶说臣妾做不到啊!没有前一个核苷酸的3’羟基,DNA聚合酶没法开工,只能干瞪眼啊。


事实上,细胞是利用一小段RNA作为引物,提供第一个3’羟基。有了3’羟基,DNA聚合酶就可以开心地干活儿了,等复制完成后,再把RNA引物这个脚手架给拆掉。在这个栗子里,如果第一个C是引物,复制之后,第一个C被拆没了,序列变成ATAAA······(这只是用来说明5’ gap如何产生的一个简化模型)显然,这种方式无法保全最前端的序列,每一次细胞增殖都要丢失最前端的遗传信息。


可是,作为历经几十亿年风霜的生命,如果不能防止这种大灾难发生,哪有机会把遗传信息流传到现在?


这里我们的细胞采用了最简单的方案,只要最前端是一段没有意义的乱码,问题就解决了,每次复制损失掉的都只是乱码,不会影响到有意义的编码序列。这就是端粒——每条DNA两头的一段非编码的重复序列。接下来的事情就像@任明敝 所说,DNA复制一次端粒就变短一点,直到发现用完了,好,拒绝复制,你别分裂了你等死吧。


如果有了牧师telomerase不断加血、延长端粒序列,细胞是不是就可以永生了呢?


对于单个细胞来说,确实是这样的,著名的Hela细胞就能激活端粒酶,得到永生。而对多细胞生物来说,目前还没有定论。多细胞生物体内是有分工的,第一个兵种是不断分裂的cycling cell,第二个兵种是暂停分裂,执行特定生理功能的quiescent cell,第三个兵种是特种兵terminally differentiated cell,高度特化定型,终生不再分裂。只有cycling cell用得上延长端粒的技能,而它们获得这个尚方宝剑之后就是大权在握,一旦出了问题而哗变,会像脱缰的野马,不停增殖不停突变,争夺其他兵种的粮草,对于整个多细胞体系来说,这是病,得治的。


实验发现,很多恶性肿瘤细胞内的端粒酶就处于激活状态。所以通常认为,限制端粒的长度是多细胞生物为了控制风险的一种妥协端粒酶作为可能的长寿泉,一直是科学家关注的热点,2012年Bernardes de Jesus的实验结果表明,normal physiological aging can be delayed without increasing the incidence of cancer in adult wild-type mice by systemic viral transduction of telomerase。简单说就是给小鼠补充端粒酶能延缓衰老,更重要的是,癌症发生率并没有随之上升。所以,端粒和端粒酶的神秘面纱尚未完全揭开,目前有大量生物搬砖工奋战在这个领(da)域(keng),敬请期待。


评论里提到淘宝居然有卖端粒酶的,简直丧心病狂,给小鼠补充端粒酶用的是基因治疗的方法,是用改造过之后能产生端粒酶的病毒去感染小鼠,目前没有人体实验,所有打着端粒酶旗号的商品都是骗纸!


第三大元凶 表观遗传状态变动


再一次举起无辜的血红蛋白,这一串CATAAACCCTG······在屏幕上看着就够长的,这段基因序列在分子层面,长度可以达到几百纳米。而人的基因组有30亿个碱基,如果是直线状态,有好几米长,这么长的基因组怎么塞进肉眼不可见的细胞里?


压缩是唯一的选择。这个压缩包既不是rar,也不是zip,而是像毛线缠在乒乓球上。




每147个碱基缠在一个histone core上,形成一个nucleosome,然后进一步堆叠形成更致密的高级结构。




这样高度压缩的源代码已经难以读取了,在需要读取的时候,先要经过解压,把要用的那一段毛线从乒乓球上解下来。


如果说遗传信息是源代码,那么表观遗传信息就是读取方式。表观遗传状态影响的是压缩和解压的算法,虽然它不直接改变源代码,却决定了源代码的读取。大量研究发现,表观遗传状态随着衰老的进程,发生有明显特征的变动(具体包括increased histone H4K16 acetylation, H4K20 trimethylation, or H3K4 trimethylation, as well as decreased H3K9 methylation or H3K27 trimethylation)。


现在已经证明了读取方式的变动确实会促进衰老,而在线虫、果蝇和小鼠等模式生物中,阻止这些变动的发生也确实延长了寿命。不幸的是,由于人类过低的文明等级(上帝大叔在偷笑),我们还不知道为什么会发生这样的变动。大量生物搬砖工都在挥洒自己的汗水,希望揭示其中的原理,寻找干预的手段,从而延长寿命。顺便提醒一下,目前只有粗浅的动物实验,远远不到人体实验的阶段,请警惕相关广告。


第四大元凶 蛋白动态平衡被打破


血红蛋白再次友情出场,并且大胆爆照(此处应有掌声~




你看,血红蛋白必须折叠成这个样子,才能运输氧气,承担自己的使命。如果发生了意外(例如heat shock, ER stress, oxidative stress),血红蛋白不小心毁容了,变成了这样




这样乱糟糟的蛋白不能胜任自己的工作,只能失业,而正常细胞都有一套处理无业游民的系统。第一招,修,在美容医师chaperone的帮助下,恢复成正常的样子。第二招,杀,派出专业刺客ubiquitin-proteasome or autophagic pathway,把错误折叠的蛋白降解掉。可惜道高一尺魔高一丈,总有一些无业游民逃过处理系统,隐姓埋名,为祸人间。随着时间的推移,错误的蛋白逐渐积累,甚至互相抱团,形成巨大的沉淀物。


之前提到多细胞生物体内的三种细胞,端粒主要限制cycling cell,由于特种兵terminally differentiated cell终生不再分裂,容易死在逐渐积累的错误折叠蛋白手里。一个广为人知的例子是老年痴呆Alzheimer’s disease,特种兵神经细胞内积累大量蛋白沉淀,壮烈身亡。这里插播一句,个人认为癌症被攻克之后的下一个挑战就是神经退行性疾病,否则满大街都是神智不清的老头老太太,这画面太美我不敢想。


第五大元凶 线粒体损伤

线粒体作为细胞的能量工厂,不断地消耗氧气,发生活跃的化学反应和电子传递,这个过程不可避免地产生副产物,包括超氧阴离子、过氧化物和羟自由基。1965年Harman提出free radical theory of aging:线粒体产生的自由基造成线粒体损伤和细胞损伤,进而导致衰老。通俗地说,就是发电机老化漏电把整个厂子毁了


这五大元凶,不管是错误的DNA、缩短的端粒、变动的读取方式、毁容的蛋白、漏电的线粒体,都类似一种“用坏了”的情况。


第六大元凶,营养信号感知下调。


对哺乳动物来说,生长激素是促进生长的司令员,通过IGF-1, FOXO,mTOR等小伙伴,指导细胞对营养信号的感知和响应。研究发现,生长激素和IGF-1水平随着衰老的进程而下降,这看起来很合理,年纪大了生长激素也少了。那么,补充生长激素是否能延缓衰老呢?上帝大叔说如果这么简单我岂不是很没面子!实验发现,人为地减弱生长激素、IGF-1、FOXO、mTOR的功能,反而延长了线虫、果蝇、小鼠、甚至类人猿的寿命。其中一个抑制mTOR的药物叫rapamycin,据说是至今为止效果最好的延长寿命的化学手段。为什么会出现这样的悖论?上帝大叔又在偷笑。营养信号感知与衰老的关系仍然笼罩在迷雾中。


七和八应该放在一起讲,细胞衰老和干细胞耗尽。


这里说的衰老senescence是一个特殊的概念,没想到合适的中文词所以暂且叫它衰老。其准确定义是a stable arrest of the cell cycle coupled to stereotyped phenotypic changes,通俗地说就是一些细胞受到了深深的伤害,躲在角落里唱“我不想 我不想 不想长大~”,生长停滞。


由于穷凶极恶的前五大元凶,越来越多的细胞受到伤害,进入senescence的状态,对于多细胞生物来说,senescence状态本来是一种自我保护,阻止受损细胞继续生长,甚至出动免疫系统的钢铁洪流将受损细胞碾压成灰,防止这一小撮细胞变成阶级敌人,把风险扼杀在摇篮里。这个过程严格依赖于有效的细胞替换系统,一边清除senescence的细胞,一边调动祖细胞生产新兵,进行替换(祖细胞属于成体干细胞,负责组织损伤后的修复再生)。


可惜理想很丰满,现实很骨感,祖细胞同样面临五大元凶的威胁,在自身难保的情况下,还要加班加点生产新兵,最终耗尽了再生能力。由于得不到补充,大量senescence的细胞进一步造成组织和器官功能衰退。这也许就是衰老和自然死亡的头号罪犯。


第九大元凶 细胞间通讯变动


进入senescence的状态之后,伤心的细胞流下的泪水(proinflammatory cytokines)让免疫系统闻风而动,激活NLRP3 inflammasome,产生炎症反应。这本身是一场自卫反击战,防止受伤的细胞发生癌变,只可惜杀敌一千自损八百,慢性而低程度的炎症增加了病理性肥胖以及2型糖尿病的风险,正是老年群体中糖尿病的发病率较高的一种解释。





现在回到最初的问题,衰老和自然死亡,到底是伟大的进化优势?还是多细胞体系必然崩溃的宿命?主流观点认为是后者。不同类型的损伤是自然死亡的根本原因,生物体应对损伤的反击战则进一步加重了衰老。


当然,这不是最终的结论,研究仍在进行,各种不同假说都有一定道理,可以参考。


以上。

像这种问题就特别容易看到民科和各种yy啊= =。
所谓自然死亡其实是衰老 (aging) 的结果*。衰老进化是个大话题【哈欠

(* 但是寿命(死亡年龄)并不是衰老率的一个直接指标,所以当将两者相联系的时候要非常小心才行。这个答案里的寿命等主要指因为衰老而引起的自然死亡所联系的寿命。请格外注意。)


历史上
  1. 历史上衰老被人们认为是一种“用坏了”的情况,就像东西用多了就坏了一样。但这个认识在19世纪热力学第二定律发现之后被否定了:第二定律说封闭体系内熵值必增,但生命体并不是一个封闭体系。生物的一大特征就是从环境中吸取能量,排出废物,降低熵值(生长发育,修复机制等等)。“用坏了”的理论还不能解释的有两点:a. 为什么生物上相似的生命体(比如哺乳动物)却有着非常不同的寿命; b. 为什么绝多数生物在发育成熟之前能够非常有效的修复自己,而在发育成熟却开始遭受各种因衰老而造成的影响。
  2. August Weismann提出过“长江后浪推前浪,前浪死在沙滩上”的理论。大致上是说因为要为后代留出位置所以前代必须死(为了种群利益)。但这个理论没能解释造成这个结果的机制(尽管在种群角度上有益,为何带有“衰老基因”的个体应当比没有“衰老基因”的个体更加成功?毕竟拥有衰老基因是降低fitness的嘛)。
经典理论
(在自然中早死了,图片来自链接3)
  • Mutation Accumulation 是第一个比较成功的现代理论(1952 Peter Medawar)。大致上是说因为在自然环境中大多数动物在老年之前就死亡了,所以在老年才有害的性状并不会有很大的选择压力。和在早年就显现出来的有害性状相比,他们更不容易被自然选择筛除。因此他们就积累下来“Accumulation”, 成为衰老的原因(衰老是一种副作用)。Medawar的理论因为现代基因学的发展而出现了一些问题,即如果理论为真,那为什么只有老年才被诠释的基因会存在?为什么这种调控机制会存在?( Maintenance Mechanism避免了这个问题
    • Medawar的理论暗示进化过程其实是被生物的生殖年龄所影响的。在生物达到生殖年龄之前就影响其性状的基因会对其繁衍造成影响因此会受到强烈的自然选择。而造成相同影响却在生殖年龄之后才出现的性状则可能被自然选择允许。这一点影响了之后所有的衰老理论,并且也和不同哺乳动物的寿命相符。
    • Medawar并未说明寿命是有限制的。事实上已经观察到很多生物并不衰老(或者可以忽略),这也证明了衰老不是寿命最基本的限制之一。
  • Anagonistic Pleiotropy (Antagonistic pleiotropy hypothesis) 主要关注随时间对生物造成不同影响的基因型:有些基因在生物早期对生命体有益而晚期有害。自然选择会选择有益的,因为无法预知晚期有害。AP 暗示衰老其实是适应性和生存之间的一个trade-off。
(anagonistic pleiotropy,天上不掉馅饼)

  • Disposable Soma theory 修复花费巨大的能量,而在种群中年轻的多,能活到很老的个体又很少。因此在自然选择中生命早期修复效率高的基因被留下,而晚期修复效率高的基因并没有非常大的优势。
(disposable soma theory,修复是有代价的)

  • 经典理论因为某些”促进死亡“的机制而面临问题。
    • apoptosis / programmed cell death 细胞程序死亡 - 是一种杀死”不好“细胞的机制(癌变细胞,被感染的细胞,发育错误的细胞等等)。程序死亡对生存有明显的益处,因此它本身的存在并不在进化论上造成任何问题。但在生命晚期,有时候健康的细胞却会进行程序性死亡。并且,在有生存压力的时候,酵母菌群中被观察到有类似于"利他自杀“一样的程序性死亡存在。这似乎暗示衰老之所以存在,是因为它是一种进化上的优势,而不是什么副作用。
    • 复制衰老/ 细胞衰老机制,即telomeres 端粒的存在。
      • 端粒作为一种解决DNA复制问题的方法,同时也造成所谓的”细胞寿命“。简单的说,因为脱氧核糖核酸聚合酶只能从5' 到 3' 复制, 又是从DNA结构的中间开始的,那么在3' 到 5’ 的后随链上的最后一个RNA引物之前因为没有DNA(Okazaki fragments)的存在,就没有办法被转化成DNA,而最终被水解掉。剩下的DNA便没有被复制下来(~20bp)。端粒的存在解决了复制丢失基因的问题(端粒是重复不表达序列)。
      • 因为端粒的长度有限,所以最终复制会丢失基因,从而造成细胞死亡。
    • 这个dilemma(两难)在于,从进化角度上来讲,衰老因为只会减少个体的甚至能力,因此只能作为一种副作用或者epiphenomenon存在。因此antagonistic pleiotropy 和 disposable soma两种理论都是将个体收益和经典进化理论结合的结果。但有越来越多的证据(论文)认为,衰老本身就是一种被选择的适应。

新理论
  • group selection
  • evolvability
关于programmed aging 及其问题

(有时间再编(tuo)辑(yan)吧)
丢点链接:
  1. Evolution of ageing 维基百科
  2. Evolutionary theories of aging and longevity 一篇review
  3. Classical Evolutionary Theory of Ageing 某lab里的